Investigadores españoles han descubierto que la proteína TC21 juega un papel esencial en el desarrollo del cáncer de mama y de la metástasis de pulmón, dos procesos malignos que quedan bloqueados cuando se elimina o inhibe esta proteína. La investigación, dirigida y presentada por el investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CIC-IBMCC), Xosé R. Bustelo, se publica hoy en «Nature Communications» ha sido financiada por la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), y ha contado con la colaboración de los grupos de investigación liderados por los investigadores Balbino Alarcón, del Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” de Madrid, y Mercedes Dosil, de la Universidad de Salamanca.«Hemos demostrado que esta proteína puede ser una buena diana terapéutica para el cáncer de mama porque su inhibición no causa daños al organismo y, en cambio, sí es muy efectiva para frenar los tumores de mama y las metástasis de pulmón» pero a partir de ahora los esfuerzos de la investigación se centrarán en encontrar inhibidores de esta proteína. «Es un camino largo que supone años de estudio y de multitud de fases y pruebas hasta llegar a una terapia efectiva» en pacientes pero «vale la pena apostar por ello», aseguró Bustelo.
Tumores más frecuentes
El cáncer de mama constituye uno de los tumores más frecuentes en las mujeres españolas, diagnosticándose aproximadamente 22.000 casos nuevos cada año. Este porcentaje representa el 30% de todos los cánceres detectados en mujeres en nuestro país. El número de casos y las tasas de incidencia han aumentado lenta pero progresivamente a lo largo de los últimos años, un hecho debido tanto al envejecimiento de la población como a diagnósticos cada vez más precoces de esta enfermedad.
Pese a la mejora en el diagnóstico y tratamiento, este tumor sigue siendo todavía la principal causa de muerte por cáncer en las mujeres españolas (por ejemplo, 6.300 fallecimientos en el año 2011). Muchas de estas muertes se deben al desarrollo de resistencias a los tratamientos en uso actualmente, la malignidad intrínseca de algunos subtipos de tumor y, sobre todo, al desarrollo de metástasis que dificultan altamente el tratamiento efectivo de los pacientes. Es por tanto relevante el poder identificar nuevas dianas terapéuticas que permitan abordar estos problemas, bien de manera independiente o combinada con terapias ya existentes.
Ruta de señalización
El trabajo del grupo de Bustelo ha permitido identificar una nueva ruta de señalización, es decir el conjunto de respuestas de la célula de determinados estímulos, que tiene papeles relevantes tanto en el desarrollo del tumor primario de mama como para la supervivencia de las células cancerosas metastásicas que se han diseminado y establecido en el pulmón. Gracias a ello, la eliminación de la proteína R-Ras2/TC21 implicada en dicha ruta bloquea el desarrollo de estos dos procesos malignos.
R-Ras2, también denominada como TC21, es una proteína muy parecida a los miembros de la familia Ras. Estos genes suelen mutar (cambiar) y estar implicados en el desarrollo del cáncer. Esto hizo sospechar que R-Ras2 debería tener también un papel fundamental en el desarrollo de tumores y, por tanto, representar una potencial para el desarrollo de nuevos fármacos. Este trabajo ha confirmado esta idea puesto que, utilizando diversos modelos experimentales en ratón, se demostró que la eliminación de la proteína R-Ras2 provocaba un freno en el crecimiento de tumores de mama y, además, un bloqueo en el desarrollo de metástasis en pulmón. El trabajo ha demostrado también que la eliminación de esta proteína afecta por igual al desarrollo y propiedades metastásicas de los dos de los subtipos más frecuentes de tumores de mama, los conocidos por Her2 positivos y los triple negativos. Éstos últimos son, actualmente, los más difíciles de tratar a nivel clínico debido a su alta malignidad.
Tumores resistentes
Este estudio también permitió descubrir que la inactivación crónica de esta proteína puede dar lugar a la aparición de fenómenos de resistencia en tumores de mama a muy largo plazo. Este es un problema habitual en la clínica y que da lugar a la generación de tumores resistentes a las terapias aplicadas o, alternativamente, a la recurrencia de los mismos tras la finalización de los tratamientos antitumorales. Dado que el estudio ha identificado también los mecanismos moleculares por los que se produce dicha resistencia, los datos obtenidos permitirán el desarrollo de estrategias terapéuticas para prevenirla.
En un trabajo previo realizado también conjuntamente por Bustelo y Alarcón, se había demostrado que la eliminación de esta proteína en ratones sanos no inducía ningún efecto colateral o enfermedad, lo que sugiere que futuras terapias basadas en la inactivación de la ruta de R-Ras2 no darán lugar a efectos colaterales perniciosos en pacientes.
Como apunta Bustelo, «el estudio nos permite predecir tanto los aspectos positivos como negativos que se derivarán de la eliminación de esta proteína en tumores de mama. La ventaja es que hemos aprendido también cómo combatir los aspectos negativos derivados de su desactivación». Demuestra, añade Alarcón, que «la eliminación o desactivación de R-Ras2 puede ser una buena vía terapéutica en cáncer de mama, dado que hemos demostrado que la eliminación de esta proteína bloquea el desarrollo de los tumores y las metástasis sin inducir efectos negativos destacables en el organismo».
Asignatura pendiente
El siguiente paso es el desarrollo de fármacos que bloqueen de manera específica esta proteína. Este objetivo está en curso en estos momentos y requerirán un largo plazo para desarrollo de nuevas fases de investigación pre-clínica como clínica. Otra pregunta pendiente es si la desactivación de esta proteína puede contribuir a frenar otros tipos de tumores. Usando estrategias similares a las del presente estudio se ha visto que ello no es así en algún tipo de tumor como el de piel o colon, «pero sí hay resultados positivos preliminares en otros tipos tumorales como es el caso de linfomas», apunta Bustelo.
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